原发性甲状旁腺功能亢进症

并发症：本病由于肾小管结构破坏，易并发反复尿路感染，最后导致肾单位减少，形成不可逆的肾功能衰竭。可并发甲状旁腺危象，又称甲状旁腺中毒是急性发病的重症甲状旁腺功能亢进。表现为症状加重，出现昏迷、呕吐、多尿、失水等高钙血症综合征，血钙超过4.0mmol/L。必需采取紧急措施。

实验室检查：

    1.血钙增高  血中总钙的正常值为2.25～2.75mmol/L(9～11mg/dl)，几乎所有甲旁亢患者均有血钙增高，少见的“血钙正常性甲旁亢”，实际上是血钙呈间歇性增高，应反复多次测定。PHPT若伴有维生素D缺乏、软骨病、肾功能不全、胰腺炎以及罕见的甲状旁腺腺瘤坏死出血时，可无高钙血症。一般生化法测得的血钙为离子钙与蛋白结合钙的总和，故其结果受到血清中白蛋白浓度的影响；为校正其对血中总钙值的影响，白蛋白以4g/dl为基准，每增减1g/dl，血中总钙应相应减增0.2mmol/L(0.8mg/dl)。若以血清离子自动分析仪测离子钙，则几乎所有的PHPT患者均增高；其正常值约为血中总钙的一半。此外血pH值也影响血钙的测定值，酸中毒时可抑制Ca² 与白蛋白结合，使Ca² 增高，反之，碱中毒时Ca² 降低；血中的pH值以7.4为基准，每升降0.1，血中离子钙应增减0.05mmol/L。对血钙值意义的判断，尚需排除假性高钙血症，后者可发现于采血时止血带压迫时间过长(因可致血液浓缩)、血液与软木塞有接触，或使用粉笔灰污染的玻璃制品等。

    2.血磷降低  血磷的正常值为0.97～1.45mmol/L(3～4.5mg/dl)。由于PTH可抑制肾小管对磷的重吸收，使肾排磷增多，故典型的PHPT时血磷降低。但由于血磷受饮食、年龄及肾功能等多种因素的影响，PHPT时仅有半数以上的患者血磷降低，其余患者在正常低限。本病后期若发生慢性肾功能衰竭，则血磷可正常甚或偏高，但血磷＞1.83mmol/L则不支持PHPT的诊断。高血钙伴低血磷更支持PHPT的诊断，可据以与恶性肿瘤骨转移引起的高血钙伴血磷正常或增高者相鉴别。

    3.尿钙增高  我国人的尿钙正常值为50～62.5mmol/24h(200～250mg/24h)，肾钙阈值为0.175～2.0mmol/L(7～8mg/dl)，所以高钙血症常有继发性尿钙增高。由于PTH可促进肾小管对钙的重吸收，致使甲旁亢的高尿钙较之其他高钙血症所致的高尿钙要轻。尿钙的排泄最好以尿钙清除率/肌酐清除率之比计算。高钙血症患者若尿钙＜60mmol/24h，支持PHPT的诊断；非甲旁亢所致的高钙血症，因PTH分泌被抑制，所以尿钙排泄明显增高。

    4.尿磷增高  我国人的尿磷正常值为22.4～48mmol/24h(0.7～1.5g/24h)，PHPT患者因肾小管对磷的重吸收(TRP)降低(＜83%)，尿中排磷增高。但本病患者若血磷明显降低，尿中排磷的绝对值可降至正常范围，而相对值仍偏高；有低磷血症而尿磷＞19.2mmol/24h(0.6g/24h)者，对本病有诊断意义。

    5.血中PTH的放免测定  完整的PTH为由84个氨基酸组成的多肽，在血循环中除有完整的PTH分子外，还有经裂解后产生的PTH_1～34的氨基端片段及PTH_35～84的羧基端片段；前者有生物活性，而后者无生物活性。由于完整的PTH及氨基端片段的半衰期短，较难用抗体作放免测定，而羧基端片段可经肾小球滤过和肾小管重吸收而进行代谢，半衰期长，便于反映PTH的分泌量，故为一般实验室所常用，称为免疫活性PTH(iPTH)。但不同实验室选用的抗体种类不同，所得数据也不同。血浆iPTH的正常值为100～500pg/ml，甲旁亢者iPTH可增高或处于正常高限，与同一血样的血钙值相比，相对值明显增高。PHPT时血中的PTH与血钙值平行升高；继发性甲旁亢时血中的PTH与血钙呈负相关；而非甲旁亢引起的高钙血症时，iPTH极低或测不出。但血中的PTH并不能区分原发性异位性(异源性)的PTH综合征。近年来用敏感的放免法测PTH^44～68的中间片段，大大提高了诊断的敏感性。更有最为敏感和特异的二点法测定完整的PTH，几乎能检测到甲旁减时的抑制性浓度。高钙血症伴PTH增高是诊断PHPT的最重要的直接依据。但应注意肾衰竭时，由于PTH^35～84的羧基端片段排泄障碍，可导致测定结果异常增高。高血钙而PTH降低可排除PHPT。

    6.尿中环磷腺苷(cAMP)增高  正常尿中总cAMP为1.83～4.55µmol/dl。PTH可与肾小管上皮细胞内的特异性受体结合，使cAMP的生成增高，所以尿中cAMP增高是甲旁亢的间接诊断依据，若与血中PTH及血钙的测定配合，对甲旁亢的诊断与鉴别诊断均能提供更有价值的依据。

    7.1，25-(OH)₂D₃测定  PTH能激活肾小管的1α-羟化酶，使肾脏生成的1，25-(OH)₂D₃增高。甲旁亢患者尤其是尿钙增高并发肾结石者大多增高。但此项测定与正常人可有重叠。

    8.轻度高血氯性酸中毒  PTH可直接抑制肾小管对重碳酸盐的重吸收，加之低磷血症也可抑制重碳酸盐的重吸收，因此甲旁亢可并发高血氯性酸中毒。非甲旁亢时的高钙血症则促进肾小管重吸收重碳酸盐，因而可引起低血氯性碱中毒。甲旁亢的高氯性酸中毒大多于甲状旁腺切除后恢复，但偶尔于术后最初几天代谢性酸中毒，反而加重，可能与术后肾功能恶化、磷酸盐耗竭、骨再矿化时释出H ，或残存甲状旁腺组织的功能恢复等有关。

    9.血中碱性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶及尿中羟脯氨酸增高  这3项测定分别反映成骨细胞、破骨细胞及骨转换的活跃程度，往往与甲旁亢的骨病相平行；此与骨的转换率加速有关。

    10.其他实验室检查  以下检查对甲旁亢的诊断有参考价值。

    (1)血钾及血镁可降低：此与甲旁亢的肾脏病变所致的浓缩功能降低有关。

    (2)磷廓清试验(CP)：甲旁亢患者常＞15ml/min，但该试验的敏感性差。

    (3)钙耐量试验及钙抑制试验：正常人输钙后(静脉快速滴注180mg钙即相当于10%葡萄糖酸钙20ml)，PTH明显抑制，甚至测不出，尿中排磷降低，uP/uCr比值较输钙前降低，而甲旁亢患者的PTH大多呈自主性分泌，输钙后PTH不下降或虽下降也仍高于正常低限；尿磷降低不明显(＜20%)甚至仍逐渐上升。此项测定有助于轻型早期PHPT的诊断。

    (4)低钙试验：甲旁亢患者用低钙饮食后，尿钙＞50mmol/24h(200mg/24h)。

    (5)忌磷试验(磷剥夺试验)：正常人给予低磷饮食，同时服氢氧化铝后，血磷降低而肠钙吸收增多，从而抑制PTH的分泌，使尿磷降低，uP/uCr显著降低。甲旁亢患者的血钙明显增高而尿磷不降低，uP/uCr无明显改变，尿钙＞62.5mmol/24h(250mg/24h)。该试验适用于血钙处于正常高限的甲旁亢患者。

    (6)糖皮质激素抑制试验：先测2次血钙作对照，然后口服泼尼松10mg，每8小时 1次，连服10天，同时测血钙，隔天1次；甲旁亢患者的血钙无明显降低，而非甲旁亢的高钙血症于服糖皮质激素后血钙显著降低。

其他辅助检查：

    1.骨吸收的X线表现  随病期长短及病情轻重有很大差异，可由轻度脱钙至骨质完全消失，骨纤维组织增加。以下X线征象是具有诊断意义的特征。

    (1)长骨骨膜下吸收，以指端丛簇状骨吸收及桡侧面骨膜下骨吸收最具特征性，次之为锁骨远端呈网状脱钙或条纹状骨吸收。

    (2)牙槽骨板骨吸收，但特异性较差，也可由牙周病引起。

    (3)颅骨骨吸收呈毛玻璃样或“黑白斑点相混”的虫蚀样图像，若内外骨板边缘模糊则更具诊断价值。

    (4)纤维性骨炎及囊性变，骨质呈毛玻璃状，骨皮质下出现小囊肿，较大的囊肿可使骨皮质膨胀呈球形或卵圆形，类似破骨细胞瘤样结构，此种骨损害常侵犯下额骨而形成“棕色瘤”。

    (5)脊椎椎体变扁或呈鱼骨状，椎间隙增宽。

    (6)明显的骨脱钙、软化及纤维增生，可引起骨折及畸形。我国学者发现，甲旁亢骨病有骨软化的X线征象及假性骨折者为数不少，此与我国人群中钙及维生素D的摄入量不足有关。

    2.肾的X线表现  肾结石有20%～40%，多为双侧性。肾实质内钙盐沉着约占10%，多为弥漫性。

    3.异位钙化  较少见，可发生于肾、滑囊、关节软骨等部位。

    4.定位诊断  甲状旁腺的位置、数目及大小均多变，据各家报道，异位甲状旁腺占3%～39%不等。常见的变异位置有纵隔上部、甲状腺旁、咽与食管后、胸腺或甲状腺内，偶可见于颈动脉分叉处、纵隔障的其他部位或心包。所以对小部分首次手术探查失败的病人，于再次手术前作出定位诊断至为重要；可酌情选择以下特殊检查。

    (1)颈部超声波检查：用高分辨率的B超探头有80%以上的诊断正确率，但不易发现直径小于1cm及异位甲状旁腺的腺瘤。

    (2)CT扫描：可检查出直径大于lcm的纵隔腺瘤及恶性肿瘤引起的异位PHPT综合征。

    (3)放射性核素检查：¹²⁵I，^99mTc，²⁰¹TI及⁷⁵Se蛋氨酸扫描，可发现约80%以上的病变。

    (4)选择性静脉插管采血测PTH：分侧颈和纵隔静脉插管采血测PTH，比较引流静脉与外周血中PTH的浓度。如前者明显高于后者，提示该侧有甲状旁腺腺瘤。若双侧甲状旁腺上中下静脉血的PTH值无明显差异，提示为增生或病变在纵隔内。诊断的正确率在80%以上。

    (5)其他定位诊断检查：极少数患者体检中可扪及肿大的甲状旁腺。少数咽食管连接处以及纵隔内较大的腺瘤，可于吞钡检查时发现食管压迹、气管食管移位，或在胸片中发现纵隔内肿块。个别患者可见腺瘤包膜钙化。选择性动脉造影及肿瘤染色，虽对定位诊断有较高的正确率，但由于可发生偏瘫、失明、脊髓损伤等严重并发症，近年来已被上述方法取代而趋于废用。

诊断：本病起病缓慢，早期往往无症状或仅有非特异的症状，如神情萎靡、无力、食欲不振、恶心、体重减轻、四肢麻木等，大多于血钙测定时始被发现。随病情发展，由于过多的PTH使骨、肾和肠的钙吸收增加，转运入血循环，因而出现以下表现。

    1.高钙血症的症状

    (1)神经精神症状：反应迟钝、近期记忆力减退、性格改变、易激动、猜疑、抑郁、嗅觉失灵、听觉障碍、触觉异常、震颤、嗜睡，易误诊为老年性精神病。重症患者血钙＞3.25mmol/L(13mg/dl)可出现精神错乱、幻觉，甚至昏迷。

    (2)神经肌肉的症状：肌无力、肌萎缩，特别以近端肌肉为主，下肢先于并重于上肢，重症患者下肢沉重、步履及活动困难，但无感觉异常；舌肌可萎缩；血钙长期＞3mmol/L(12mg/dl)时易发生神经肌肉的病变。肌电图显示去神经样多相电位图像，振幅小、间期短，提示系缘于神经病变。心肌不应期缩短，心电图显示Q-T间期缩短、P-R时间延长，可有室性心律失常；高钙危象时(血钙＞3.75mmol/L)可出现致死性心律失常。

    (3)胃肠道症状：常有厌食、恶心、呕吐、腹胀、便秘和胃肠蠕动缓慢。由于高血钙可促使胃泌素分泌，胃酸增多，致使PHPT易于伴发消化性溃疡，尤其是多发性溃疡，据统计约在10%以上，且用制酸剂无效。此外，由于胰蛋白酶原被激活及有胰结石，因而易并发急性及慢性复发性胰腺炎，占5%～10%。临床上难治性溃疡和(或)慢性胰腺炎若伴有血钙增高，是拟诊甲旁亢的一个重要线索。

    2.代谢性骨病  由于PHPT可引起广泛的骨矿质吸收及纤维性囊性骨炎，因此患者普遍陈诉骨痛，尤以承受压力的下肢、腰椎及足底最为常见，活动时愈益加剧；下颌骨因骨吸收可有齿槽骨疏松及下颌骨痛，也是本病常见的早期病象，易误诊为牙科疾病。重者锥体变形、胸廓塌陷、骨盆畸形、四肢弯曲、身高变矮、活动受限。久病或重症的患者常有纤维性囊性骨炎，病变所在部位好发自发性病理性骨折，最终导致伤残与畸形，如长骨和肋骨膨出、肿痛；颌骨“棕色瘤”(由破骨细胞、成骨细胞及纤维组织形成，并常有陈旧性出血而呈棕黄色)能引起面部畸形，可误诊为骨囊肿或牙龈瘤；软骨下骨折可导致侵蚀性损伤而引起关节痛，以及指关节的广泛性疼痛，易误诊为类风湿性关节炎。软骨钙盐沉着可引起假性痛风发作。PHPT并发高血氯性酸中毒者，因能促使骨矿质的溶解，可加重骨吸收。PHPT伴有钙和维生素D摄入不足者，则除骨质疏松外，常同时并有骨软化。我国甲旁亢的骨病发生率远较国外多见而严重，可能与饮食中钙的摄入量偏低有关。增加肠钙的吸收，似有助于延缓骨病的发生与发展。

    3.肾脏病变  本病早期高血钙较轻，尿钙排泄较低。当血钙＞2.9mmol/L，尿钙重吸收相应减少，尿排钙量增多；钙离子进入集合管上皮细胞胞浆，可使微小管的微小管蛋白(tubulin)阻止集合管腔内水分的重吸收；钙还能阻抑抗利尿激素与受体结合，并抑制肾小管钠离子的重吸收；持久的高血钙还会引起肾髓质集合管及髓襻的变性坏死，使抗利尿激素的作用大大减弱，致使尿浓缩功能障碍。通过以上机制可出现多饮多尿，重者(血钙常＞3.25mmol/L)呈尿崩症样症状。此外由于高钙尿，尤其是肾小管发生变性时，肾小管排H 及对HCO₃^-的重吸收减少，不仅可引起轻度的肾小管性酸中毒，而且可促成肾结石及肾钙盐沉着。有的作者发现，PHPT盯的肾结石形成尚与血浆中1，25-(OH)₂D₃的浓度相关。临床上PHPT的肾损害最多见的为肾结石伴肾绞痛及血尿；因结石往往随病程而增大增多，故大多为活动性复发性结石，并以草酸钙结石居多，也可为磷酸钙。据报道，甲旁亢引起的肾结石占所有复发性及活动性肾结石的3%～10%，占所有高尿钙性肾石症的5%～10%。其次，PHPT尚易并发肾钙盐沉着症，又称肾钙化，但任何原因的高血钙与高尿钙均可引起肾钙化。甲旁亢有肾结石者大多不伴有肾钙化，而有肾钙化者多见于伴有纤维性囊性骨炎的重症甲旁亢患者。肾钙化系放射学诊断的病名，而在甲旁亢的病理镜检中肾钙化远较X线诊断时为多见。甲旁亢的肾钙化好发于肾髓质的锥体部，因而可累及肾远曲小管，其次为髓襻与集合管，最终会导致肾间质纤维化，所以肾钙化更易出现轻度的肾小管性酸中毒及多尿；久病及重症的甲旁亢常有脱水及体重下降。上述肾脏损害又易引起继发性感染，最终导致肾衰竭，并成为PHPT的一个主要死因。PHPT的肾损害，国外较我国多见，似与国外饮食中的钙摄入量偏高有关。20世纪70年代前的报道PHPT肾损害高达60%～70%，近年来由于早期诊断的水平提高，甲旁亢的肾脏并发症已有所减少。

    4.其他  长期的高钙血症，尤其是甲旁亢并发肾脏损害及肾功能不全时，可有尿排磷障碍，由于血中钙磷的乘积超过正常可发生转移性钙化，诸如钙化性肌腱炎，以及软组织、肺、肾、动脉、心肌及皮肤的钙化，后者可引起顽固的皮肤瘙痒、带状角膜病及结膜下的钙沉着症。此外，据美国麻省总医院报道，约半数患者有贫血，20%～60%的患者有高血压，可能与高血钙、高肾素或肾脏病变有关。文献中还曾有甲旁亢与桥本甲状腺炎及皮质醇增多症并存的个案报道，然而并非多发性内分泌腺肿瘤(MEN)。新生儿发生低钙性搐搦症，应追查其母亲有无甲旁亢。